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La jeune Riley a dû quitter sa ville natale dans le Mid-Ouest pour venir s'installer à San Francisco, à cause du travail de son père. Elle essaie de s'habituer à cette nouvelle vie, guidée par ses émotions : la Joie, la Peur, la Colère, le Dégoût et la Tristesse. C'est depuis le Quartier Cérébral, le centre de contrôle de l'esprit de Riley, que ses émotions la conseillent dans la vie de tous les jours...

Passionné de jazz et professeur de musique dans un collège, Joe Gardner a enfin l'opportunité de réaliser son rêve : jouer dans le meilleur club de jazz de New York. Mais un malencontreux faux pas le précipite dans le Grand Avant - un endroit fantastique où les nouvelles âmes acquièrent leur personnalité, leur caractère et leur spécificité avant d'être envoyées sur Terre. Bien décidé à retrouver sa vie, Joe fait équipe avec 22, une âme espiègle et pleine d'esprit, qui n'a jamais saisi l'intérêt de vivre une vie humaine. En essayant désespérément de montrer à 22 à quel point l'existence est formidable, Joe pourrait bien découvrir les réponses aux questions les plus importantes sur le sens de la vie.