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Rome, 1605. Dans la Ville éternelle secouée par la Contre-Réforme, où se côtoient la débauche et la violence, Michelangelo Merisi, dit Le Caravage, est déjà reconnu comme l'un des plus grands peintres de son temps.
Sombre et tourmenté, il scandalise par ses peintures réalistes, choississant souvent des prostituées pour incarner ses Madone. Lorsque l'une d'elles, Anna, est retrouvée morte, sans doute empoisonnée, il décide de mener l'enquête pour la venger. Commence alors une course à la vérité qui le mènera jusqu'à l'exil.
Confronté aux jalousies de ses rivaux, de ses commanditaires et de ses modèles, saura-t-il rester à son talent de peintre de l'ombre et de la lumière ?